Pontos de vista sobre saúde
O uso da ivermectina no tratamento da COVID-19 é motivo de debate contínuo. O conflito central é que, enquanto muitos médicos relataram sucesso com o uso da ivermectina, alguns estudos publicados em grandes revistas sugerem que ela é, na verdade, ineficaz.
Mesmo com a FDA recentemente removendo informações falsas que havia publicado sobre a ivermectina, a agência manteve sua posição original sobre sua eficácia, ou seja, de que não há evidências.
Pessoas que confiam na ivermectina afirmam que os estudos que mostram a falta de eficácia são fraudulentos, enquanto as pessoas que são céticas em relação ao seu uso no tratamento da COVID-19 a consideram uma teoria da conspiração anti-ciência.
Como profissional com décadas de experiência em pesquisa realizando dezenas de ensaios clínicos com medicamentos antivirais, decidi mergulhar profundamente nos estudos que afirmam a falta de eficácia da ivermectina. O que encontrei me chocou.
Mídia convencional relata a ineficácia
Numerosos estudos pré-clínicos descobriram que a ivermectina tem uma ampla gama de efeitos sobre a COVID-19, desde seu impacto inicial na infecção viral até as alterações patológicas que o vírus causa em nossos corpos.
A ivermectina inibe todo o ciclo de vida do SARS-CoV-2 em nossas células, desde a ligação/fixação, disseminação e replicação (1, 2, 3).
Além disso, a ivermectina é anti-inflamatória e protege os órgãos, o que pode potencialmente proteger contra danos pulmonares graves relacionados à COVID e síndrome da angústia respiratória aguda, complicações cardíacas e coágulos sanguíneos.
A ivermectina supera os efeitos antivirais aprovados de outros medicamentos, incluindo Paxlovid, molnupiravir e remdesivir, que apenas visam o vírus e não têm efeitos anti-inflamatórios e de proteção aos órgãos. Os anticorpos monoclonais têm que ser construídos especificamente para cada variante e são muito caros.
Na indústria farmacêutica, os ensaios clínicos são comumente usados para avaliar a eficácia e segurança de medicamentos uma vez que seu mecanismo é demonstrado. Existem dois tipos de ensaios clínicos: observacionais e intervencionistas.
Os estudos observacionais são frequentemente conduzidos por médicos em ambientes clínicos, hospitalares ou comunitários para analisar os efeitos dos medicamentos. Os dados são coletados conforme observado na prática clínica, com interferência mínima.
Muitos médicos observaram os efeitos positivos da ivermectina em seus pacientes. Um estudo observacional realizado no Brasil com mais de 88.000 pacientes mostrou que a ivermectina reduziu as taxas de infecção, mortalidade e hospitalização em 49%, 92% e 100%, respectivamente, em comparação com os não usuários.
As empresas farmacêuticas são obrigadas a conduzir estudos intervencionistas que atendam aos padrões de aprovação estabelecidos pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA. Os ensaios clínicos randomizados (ECRs) são frequentemente utilizados para cumprir esses requisitos. Este tipo de estudo é considerado o padrão-ouro e envolve atribuir aleatoriamente um grupo de pacientes para receber um medicamento específico, enquanto o outro grupo não o recebe, e depois comparar os resultados.
Legal e clinicamente, a ivermectina pode ser prescrita off-label (“fora do rótulo”, em uma tradução livre) para tratar a COVID-19, uma vez que já foi aprovada pela FDA para outras doenças.
Embora muitos médicos tenham observado os efeitos positivos da ivermectina no tratamento de seus pacientes, a mídia destacou especificamente dados de alguns ECRs selecionados que concluíram que ela é ineficaz no tratamento da COVID-19.
No entanto, alguns aspectos críticos foram ignorados nesses ECRs.
Dose incorreta
Os efeitos terapêuticos de um medicamento só podem ser observados quando ele atinge a concentração apropriada no corpo e permanece lá por alguns dias, permitindo tempo suficiente para funcionar.
A dosagem incorreta foi um grande problema nos ECRs que encontraram a ivermectina ineficaz.
Dosagem recomendada
De acordo com a bula da Merck para a ivermectina (marca Stromectol), uma dose oral única de 0,2 mg/kg foi oficialmente recomendada para o tratamento de doenças parasitárias. Não há dose oficial para a COVID-19.
A dose recomendada de ivermectina para tratar a COVID-19 é baseada nas experiências clínicas de médicos em todo o mundo.
As diretrizes da Front Line COVID-19 Critical Care Alliance (FLCCC) recomendam tomar 0,4 mg/kg de ivermectina diariamente, imediatamente após a exposição. Uma vez que uma dose cumulativa superior a 200 mg é atingida, o risco de adquirir a COVID-19 foi mostrado ser quase zero.
É comum que um medicamento com múltiplas indicações tenha doses diferentes para doenças diferentes.
Além disso, a ivermectina deve ser tomada com alimentos, pois tem uma biodisponibilidade 2,6 vezes maior quando tomada com alimentos do que com o estômago vazio. A bula da Merck (revisada em maio de 2022) também apoia isso e afirma: “A administração de 30 mg de ivermectina após uma refeição rica em gordura resultou em um aumento aproximado de 2,5 vezes na biodisponibilidade em relação à administração de 30 mg de ivermectina em jejum.”
As diretrizes da FLCCC também recomendam tomar a ivermectina “com ou imediatamente após uma refeição para uma maior absorção”.
No entanto, essas informações importantes sobre dosagem não são refletidas na referência de prescrição de medicamentos comumente usada conhecida como Prescribers’ Digital Reference ou PDR, que afirma: “Tome o número de comprimidos que seu médico prescreveu de uma só vez, com água com o estômago vazio. Não coma nada dentro de duas horas antes ou depois de tomar os comprimidos.”
Portanto, se uma pessoa tomar a dose em jejum, estará recebendo apenas 40% da dose recomendada. Para pacientes com peso corporal mais alto, os efeitos da subdosagem podem ser ainda mais significativos.
Estudos de ECR usaram dosagem inadequada
No estudo PRINCIPLE mais recente publicado em março, a ivermectina foi usada em 0,3 mg/kg por apenas três dias. Além disso, foi projetada para dosar a ivermectina sem alimentos: “Os participantes foram orientados a não comer duas horas antes ou depois de tomar a ivermectina.”
Em outro ECR ACTIV-6 publicado no JAMA em outubro de 2022, a ivermectina foi dosada em jejum, conforme o protocolo: “A ivermectina deve ser tomada com o estômago vazio com água (30 minutos antes de uma refeição ou 2 horas após uma refeição).”
A ivermectina foi relatada como dosada em 0,4 mg/kg por três dias—um período de tempo muito mais curto do que deveria ser. No entanto, no protocolo Tabela 4 no Apêndice 16.3.3, a dosagem precisa foi tão baixa quanto 0,269 mg/kg, e 0,4 mg/kg é na verdade apenas o limite superior de dose—não a dose real.
De acordo com a diretriz de estudo mundialmente reconhecida ICH Boas Práticas Clínicas (Good Clinical Practice), os ensaios clínicos devem aderir aos princípios éticos. O não cumprimento seria considerado má conduta ou fraude no estudo e violaria o princípio da integridade.
Outro estudo JAMA publicado em março de 2021 repetiu o mesmo erro em pacientes com COVID-19 leve, sugerindo que eles tomassem 0,3 mg/kg por cinco dias de estômago vazio.
Um estudo de ECR conhecido como TOGETHER, publicado em março de 2022 no New England Journal of Medicine, subdosou a ivermectina com 0,4 mg/kg por apenas três dias e não mencionou a dosagem com alimentos.
No entanto, mesmo nessa baixa dose, a ivermectina reduziu as taxas de hospitalização, morte e a necessidade de ventilação mecânica em comparação com um placebo.
Melhora clínica apesar da subdosagem
É inadequado concluir que a ivermectina foi ineficaz com base nesses estudos de ECR com falhas significativas de design.
Apesar do fraco design do estudo, a ivermectina mostrou benefícios clínicos e salvou vidas.
No estudo PRINCIPLE, a recuperação auto-relatada foi mais curta no grupo da ivermectina do que no cuidado usual, com uma redução média de 2,06 dias. A análise estatística mostrou que ela atendeu aos critérios de superioridade pré-definidos.
Além disso, a análise mostrou que a ivermectina reduziu efetivamente as hospitalizações e mortes relacionadas à COVID-19. Apenas 1,6% dos 2.157 pacientes no grupo da ivermectina experimentaram hospitalizações ou mortes, em comparação com 4,4% dos 3.256 pacientes no grupo de cuidados habituais.
Mesmo uma baixa dose de ivermectina demonstrou potencial para salvar vidas. No entanto, os autores concluíram que “a ivermectina para a COVID-19 provavelmente não fornecerá uma melhora clinicamente significativa na recuperação, admissões hospitalares ou resultados a longo prazo”.
Enquanto isso, o apêndice do relatório inclui dezenas de benefícios clínicos registrados em pacientes tratados com ivermectina, como o tempo necessário para aliviar todos os sintomas, mal-estar geral, dores musculares e de cabeça. A melhora dos sintomas também foi sustentada, e a gravidade foi reduzida. Surpreendentemente, o PDF fonte foi removido do site durante a escrita deste artigo.
Há exemplos adicionais. Embora o estudo JAMA de 2021 mencionado anteriormente tenha subdosado os pacientes, o tratamento com ivermectina reduziu o tempo de recuperação em dois dias. No estudo ACTIV-6, apenas um evento de coágulo sanguíneo venoso foi relatado em 817 pacientes tratados com ivermectina, em comparação com cinco eventos em 774 pacientes tratados com placebo.
Falhas estatísticas
É importante observar que a definição de efeitos do tratamento em um ECR pode diferir daquelas discutidas em estudos observacionais da vida real.
Às vezes, mesmo que os resultados de um ensaio clínico demonstrem um efeito claro, a conclusão ainda pode ser interpretada como ineficaz devido à definição estatística de eficácia.
A interpretação de estatísticas pode ser desafiadora, pois geralmente envolvem modelos matemáticos complicados e dados numéricos que podem ser manipulados para apoiar uma agenda específica. No entanto, para o propósito desta discussão, vamos presumir que toda pesquisa seja conduzida de forma consciente e sem intenção manipulativa.
Em um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo com pacientes com COVID-19 leve a moderada, nenhum dos 55 pacientes no grupo da ivermectina morreu, enquanto quatro dos 57 no grupo do placebo morreram. Isso resultou em uma comparação de zero por cento versus 7 por cento. Além disso, apenas 1,8 por cento dos pacientes tratados com ivermectina precisaram de ventilação invasiva, em comparação com 8,8 por cento no grupo do placebo.
Em outras palavras, a ivermectina reduziu o risco de morte em 100% e a necessidade de ventiladores em 80%.
No entanto, o artigo não forneceu o valor-p (valor de probabilidade) para a comparação da taxa de mortalidade ou a ventilação invasiva de 0,102 (Tabela 2), que é maior do que o limiar de 0,05 considerado uma diferença estatisticamente significativa.
Os valores-p são comumente usados para testar e medir uma “hipótese nula”, que afirma que não existem diferenças nos efeitos estudados entre dois grupos. Uma descoberta é considerada estatisticamente significativa e merece publicação quando o valor-p é de 0,05 ou menos.
Os valores-p neste estudo foram considerados insignificantes porque eram mais do que 0,05. Consequentemente, os autores escreveram que essa diferença foi estatisticamente insignificante e concluíram que a ivermectina “apresentou apenas benefício marginal”.
Como uma redução de 100% na morte ou uma redução de 80% na ventilação poderia ser interpretada como efeitos “marginais”?
No estudo I-TECH publicado no JAMA Internal Medicine em 2022, os pacientes tratados com ivermectina tiveram uma taxa de mortalidade mais baixa de 1,2% em comparação com 4% no grupo comparador.
A mesma conclusão foi feita no estudo anterior porque o valor-p foi de 0,09 e maior que 0,05.
Se os 7 milhões de pacientes relatados como tendo morrido de COVID-19 tivessem sido tratados com ivermectina, estima-se que 4,9 milhões de vidas poderiam potencialmente ter sido salvas com base na redução de 70% na mortalidade do estudo I-TECH; ou 4,5 milhões de vidas poderiam ter sido salvas com base na redução de 64% na mortalidade no estudo PRINCIPLE.
O potencial de salvar vidas da ivermectina foi prejudicado pelo limite estatístico desnecessário. O problema da significância estatística é generalizado e frequentemente causa confusão entre os cientistas.
Um artigo de 2016 na Nature levantou preocupações sobre o uso indevido de valores-p. Um comentário de 2019 na mesma revista afirmou que “O uso indevido da significância estatística causou muito dano à comunidade científica e àqueles que dependem de conselhos científicos.”
Os autores pediram o abandono do uso da significância estatística para tirar conclusões sobre a eficácia de medicamentos, como afirmar que “o medicamento Y não funciona” e alertaram que tais conclusões podem resultar na rejeição de medicamentos potencialmente salvadores de vidas.
Os autores também escreveram: “Sejamos claros sobre o que deve parar; nunca devemos concluir que não há ‘diferença’ ou ‘associação’ apenas porque um valor-p é maior do que um limite como 0,05.”
Viés de seleção
Muitas pessoas, incluindo médicos, podem não estar cientes de que estudos intervencionistas, particularmente ECRs, são propensos a numerosos vieses, sendo o viés de seleção um dos mais significativos. Excluir indivíduos potencialmente elegíveis devido à sua alocação de grupo antecipada pode levar ao viés de seleção.
É conhecimento comum que o tratamento precoce da COVID-19 é crucial para resultados eficazes. Quanto mais cedo o tratamento começar, mais eficaz ele será. Esses antivirais aprovados para a COVID-19 são usados logo após a infecção por COVID-19 e geralmente dentro de alguns dias após o início dos sintomas.
Por exemplo, os ensaios de registro do Paxlovid e molnupiravir trataram pacientes em apenas três a cinco dias após o início dos sintomas.
No entanto, no ensaio PRINCIPLE, a ivermectina foi utilizada em pacientes dentro de 14 dias após o início dos sintomas, enquanto o ACTIV-6 tratou os pacientes em média seis dias após a infecção.
Pacientes com doença renal grave são normalmente excluídos dos estudos de fase 3, pois têm menor probabilidade de responder ao tratamento antiviral. Esta abordagem foi adotada por remdesivir (protocolo), molnupiravir (protocolo) e Paxlovid (protocolo). No entanto, esses critérios de exclusão padrão não foram adotados pelos protocolos do estudo ACTIV-6 ou PRINCIPLE.
Por que a ivermectina foi tratada de forma tão injusta nestes ensaios clínicos?
É sabido que quando um ECR é patrocinado pela Big Pharma, muitas vezes há um conflito de interesses financeiros, uma vez que as instituições de pesquisa são geralmente contratadas ou financiadas pela empresa farmacêutica. Num mundo onde a riqueza muitas vezes compete com a ética, quantos conseguem resistir à tentação financeira e permanecer fiéis aos princípios morais?
O “viés de agenda oculto” ocorre quando um ensaio é conduzido para demonstrar um resultado desejado, em vez de responder a uma pergunta. Em outras palavras, “Não faça um teste se ele não mostrar o que você deseja encontrar”.
Comprovado sem motivo de lucro
A realização de um ECR para obter a aprovação de um medicamento pelo FDA exige dinheiro. Todo medicamento deve ser gerenciado por uma equipe profissional composta por médicos, gestores de banco de dados e auxiliares. Os profissionais devem garantir financiamento, recrutar um investigador principal e encontrar hospitais para conduzir o estudo. Uma equipe operacional deve realizar o estudo, analisar os dados e obter a aprovação da FDA.
Dado que a ivermectina é um medicamento genérico que carece de marketing lucrativo e de um patrocinador farmacêutico, é um desafio organizar e gerir sistematicamente a sua nova aplicação com autoridades de saúde, dados e clientes.
No entanto, médicos em todo o mundo têm utilizado a ivermectina para ajudar os pacientes e recolheram dados valiosos.
O site c19ivm.org compilou dados de 102 ensaios clínicos que comprovam a eficácia consistente da ivermectina no tratamento da COVID-19. Também estão incluídos estudos com conclusões negativas sobre a ivermectina, como os quatro ECRs com reconhecidas falhas de design.
Desde o início da análise, a ivermectina demonstrou eficácia de forma consistente. Esta meta-análise fornece uma análise completa e transparente em tempo real de todos os estudos elegíveis de ivermectina.
Os ensaios foram conduzidos por 1.139 médicos ou cientistas de 29 países, com 142.307 pacientes. Do total de estudos, 86 foram revisados por pares com 128.787 pacientes e 49 foram ensaios clínicos randomizados com 16.847 pacientes.
Nos estudos com grupos comparativos, a ivermectina demonstrou reduzir o risco de infecção por COVID-19 em 81 por cento, a mortalidade em 49 por cento, a admissão na UTI em 35 por cento, o uso de ventilação em 29 por cento e a hospitalização em 34 por cento.
Em comparação com os grupos de controlo, o uso de ivermectina como medida preventiva antes da infecção reduziu os resultados clínicos mais graves da COVID-19 em 85 por cento. Quando usada na fase inicial da COVID-19, a ivermectina diminuiu a gravidade da doença em 62% e, quando usada nas fases finais, reduziu a gravidade clínica em 39%. A gravidade clínica é medida pela morte, ventilação, progressão da doença ou hospitalização.
Considerando o quadro geral
É difícil acreditar que os criadores destes estudos não tivessem conhecimento da dosagem de ivermectina. Apesar de todas as análises acima, o raciocínio por trás da subdosagem de ivermectina ou do desenho desfavorável do estudo pode estar ligado a fatores além da ciência.
Um novo medicamento ou vacina não pode alcançar o status de Autorização de Uso de Emergência (EUA) se houver uma terapêutica viável disponível. Este fato por si só pode ter impactado muitas decisões.
O site do NIH lista apenas os ensaios clínicos randomizados que considerei apresentarem falhas de projeto (ou possíveis fraudes) para justificar sua recomendação contra o uso de ivermectina no tratamento da COVID-19.
Estudos revisados por pares que mostram a eficácia da ivermectina no tratamento da COVID-19 foram retratados sem explicação, e os médicos foram demonizados, censurados e condenados por falarem a verdade.
A mídia tradicional, incluindo o The New York Times e a CNN, relatou ensaios incompletos e mal interpretados que não conseguiram apresentar uma representação precisa dos efeitos da ivermectina.
É importante manter a mente aberta e considerar o quadro completo ao examinar a questão da ivermectina, em vez de descartá-la como conspiração ou desinformação. Isto pode levar a decisões mais informadas que podem, em última análise, salvar vidas.
As opiniões expressas neste artigo são do autor e não refletem necessariamente as opiniões do Epoch Times. A Epoch Health acolhe discussões profissionais e debates amigáveis.
